L'équipe des profilers étudie les comportements et les esprits torturés des criminels les plus dangereux du pays, afin d'anticiper les crimes d'un éventuel tueur. Chaque membre de cette unité d'élite a sa personnalité, son histoire mais aussi sa spécialité, Ils sont tous dépendants les uns des autres et les résultats dépendent aussi de cette complémentarité.

Contrairement à d'autres séries policières comme Les Experts ou Monk, la série se focalise donc sur la personnalité des criminels plutôt que sur les crimes eux-mêmes. Dans chaque épisode, les enquêteurs se focalisent d'abord sur le mauvais suspect, l'identité du véritable coupable n'étant déduite qu'à la fin. Et celui-ci est généralement un personnage qui n'est apparu que brièvement auparavant, voire pas du tout.

Le département des sciences du comportement (BAU, Behavior Analysis Unit en version originale), situé à Quantico en Virginie, est une division du FBI, menée par l'agent Aaron Hotchner. C'est une équipe de profileurs, amenée à se déplacer dans l'ensemble des États-Unis (et parfois ailleurs), chargée d'enquêter localement sur les criminels et les tueurs en série.